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第四章手性药物制备技术1共54页

  第四章手性药物制备技术1共54页_互联网_IT/计算机_专业资料。第四章 手性药物的制备技术 主要内容 第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物 第一节 概 述 一、手性药物与生物活性 (一)、手

  第四章 手性药物的制备技术 主要内容 第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物 第一节 概 述 一、手性药物与生物活性 (一)、手性药物 1、手性和手性药物 手性:物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法:R/S标记和D/L标记 手性药物:以单一立体异构体存在并注册为药物。 由于手性药物具有副作用少、使用剂量低和疗效以 上高等特点,颇受市场欢迎,销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势,随着 合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复 杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性 转换,也是开发新药的途径之一。 例一:L-多巴(L-Dopa,4-1) 用于治疗帕金森氏病的L-多巴(4-1),活性药物是L多巴在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成的无手性化 合物多巴胺(4-2) 。多巴胺不能透过血脑屏障进入作 用部位,因此L-多巴胺作为多巴胺的生物前体发挥作 用。多巴脱羧酶具有立体专一性,只对L-多巴发挥脱 羧催化作用,而对D-多巴没有作用,另外D-多巴不能 被人体酶代谢,在体内蓄集,可引起粒细胞减少等严 重不良反应。因此,必须服用单一对映体L-多巴。 例二:对头孢氨苄(Cefalexin,4-3) 具有手性结构的β一内酰胺类抗生素是通过二肽转运系 统主动吸收的。在研究二肽转运系统对头孢氨苄(4-3) 口服吸收的影响时,发现这种作用具有立体选择性, 只有D-体口服可吸收,进一步体外试验表明,D-体吸 收具有专一性和饱和性,L-能抑制D-体的吸收。 例三:左氟沙星(Levofloxacin,4-4) 左氟沙星对革兰阳性菌和阴性菌繁殖的抑制作用是R体的8-128倍,是外消旋体的2倍。 生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等都有手性。例如 蛋白质(除细菌等生物外)都由L-氨基酸组成;多糖 和核酸中的糖则是D-构型。生物体的酶,细胞内和细 胞膜上的受体由生物大分子组成,也都是手性的。 从药效学角度看,药物与靶分子之间的作用,与药物 分子手性识别及手性匹配能力相关,即手性药物的立 体选择性。同样药物的吸收、分布、转化和排泄过程 也都存在立体选择性。由于药效学和药代动力学性质 的不同,组成混旋体药物的不同立体异构体可表现出 不同的治疗作用与副作用。 沙利度胺(反应停,Thalidomide,4-5) 沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药,尤其适合消除 孕妇妊娠早期反应。进一步研究表明,致畸性由其 (S)体所引起,而其(R)体具有镇静作用,即使在 高剂量时也无致畸作用。然而在代谢中(R)体可转 变为(S)体,所以单独使用(R)体也有毒副作用。 2.手性药物的地位与发展趋势 美国食品和药品管理局(FDA)在1992 年发布手性药物指导原则,要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药,生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心,开发者 就得做三组(左旋体、右旋体和外消旋体) 药效学、毒理学和临床等试验。 我国在2019年由国家经贸委颁布的《医药 行业技术发展重点指导意见》中将研究不对称 合成和拆分技术列为化学原料药的关键生产技 术。这些政策和法规极大地推动着手性药物的 研究和发展。 手性药物大量增长的时代正在来临,手性 技术的发展和日趋完善,为手性工业的建立和 壮大奠定了基础。以制备和生产手性药物 世 纪后期崛起的高技术产业,其特点是经济、有 效地利用为主要内涵的手性工业是自然资源, 有利于环境保护,符合可持续发展战略要求, 在现代科学技术中占有重要的地位。 我国手性药物的研发方向: 一是加强单一异构体的合成技术开发; 二是开发具有自主知识产权的新药; 三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用; 四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。研究 人员在选择手性药物产品开发课题前,应加强交流, 优势互补联合攻关,避免重复投入。 (二)手性药物的分类 ? 对映体之间有相同的某一药理活性,且作用 强度相近 ? 对映体具有相同的活性,但强弱程度有显著 差异 ? 对映体具有相同的活性,但强弱程度有显著 差异 ? (1)一个对映体具有治疗作用,而另一个对 映体仅有副作用或毒性 ? (2)对映体活性不同,但具有“取长补短、 相辅相成”的作用 ? (3)对映体存在不同性质的活性,可开发成 两个药物 ? (4)对映体具有相反的作用 (三)手性药物的作用机制 手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的 严格手性匹配与分子识别而实现的,也就是在人体内 药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药 物的两种立体异构体中,只有一种更适合与受体或活 性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体,结 合将是不太紧密的,因而药物将会不太活泼。通常, 一种同分异构体有选择地结合,而另一种具有较小的 或无活性。 二、手性药物的制备技术 三、影响手性药物生产成本的主要因素 (1)起始原料的成本 (2)拆分试剂,化学或生物催化剂的成本 (3)化学收率和产物的光学纯度 (4)反应步骤的数量 (5)拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中,拆分或不对称合成要尽可能早 地进行。 (6)非目标立体异构体的转化利用非目标对 映体能否简便地转化利用,直接影响拆分过程 的经济价值。 总之,制备和生产手性化合物的工业化 方法很多,有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时,要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多,众多 影响因素中孰主孰次,没有一个普遍适用的 衡量标准;在工艺路线评价与选择时,要具 体问题具体分析,但总的原则是尽可能早地 进行拆分。 第二节 外消旋体拆分 拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。

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